Agora que já entendemos os aspectos mais gerais relacionados à parte genética e à biológica da Síndrome de Leigh, vamos aprofundar um pouco mais esses assuntos.
Figura 1 - Cromossomo e Gene
Fonte: Adaptado de U.S. National Library of Medicine
Como já dissemos anteriormente, a Síndrome de Leigh apresenta grande heterogeneidade do ponto de vista genético, já que, atualmente, existem relatos de mutações em mais de 50 genes responsáveis por causar a doença. Ela pode ser causada por alterações tanto no DNA nuclear, quanto no DNA mitocondrial e, assim, diferentes formas de herança podem estar envolvidas.
Para entendermos um pouco mais o porquê de tantos genes envolvidos, é necessário que façamos uma discussão sobre o funcionamento da mitocôndria de forma mais aprofundada.
A respiração aeróbica celular, feita na mitocôndria, pode ser dividida em três partes principais: glicólise, ciclo de Krebs (ou ciclo do ácido cítrico) e cadeia respiratória (ou fosforilação oxidativa). A fosforilação acontece na membrana interna da mitocôndria e conta com a atuação de 5 complexos multiproteicos, numerados de I à V, e com a coenzima Q (CoQ10) e o citocromo c (Cyt c) que são transportadores de elétrons. O piruvato, advindo da quebra da glicose, é metabolizado por uma enzima com a finalidade de gerar doadores de elétrons que atuarão no ciclo de Krebs. Os complexos de I a IV fazem parte da cadeia respiratória e são responsáveis por direcionar o fluxo de elétrons resultantes do ciclo citado anteriormente. A transferência de elétrons gera energia que é usada na fosforilação oxidativa para bombear H+, através dos complexos, para o espaço intermembranoso, criando um grande gradiente de concentração desses prótons que será usado pela ATP sintase (ATPase), no complexo V, para a produção de ATP. Quaisquer alterações na enzima que metaboliza o piruvato, nos 5 complexos, na coenzima Q e no citocromo c podem causar essa patologia (Figura 2). Dessa forma, mesmo que a mutação esteja no DNA nuclear, o produto (proteínas) desse gene será utilizado para o funcionamento da mitocôndria, e se o gene estiver mutado, consequentemente, seu produto genético também estará, alterando as funções mitocondriais.
Figura 2 - Cadeia de Transporte de Elétrons
Fonte: elaborada pela autora
Alterações no complexo I, também chamado de NADH, são umas das principais bases bioquímicas dessa patologia. Podem incluir, por exemplo, deficiências no NADH, alterando o processo de transporte de elétrons. Pelo menos 25 genes envolvidos na formação do complexo I, encontrados em DNA nuclear ou mitocondrial, foram associados à síndrome de Leigh. Os genes alterados podem ser, por exemplo: NDUFS4, NDUFV1, NDUFS110.
O rompimento do complexo IV, também chamado de citocromo c oxidase ou COX, é outra causa comum da síndrome de Leigh, cujas alterações estão relacionadas a cerca de 15% dos casos da patologia. Um dos genes mais frequentemente mutados na síndrome de Leigh é o SURF1. Esse gene, encontrado no DNA nuclear, fornece instruções para a produção de uma proteína que ajuda a montar o complexo IV.
A mutação mais comum do DNA mitocondrial na síndrome de Leigh afeta o gene MT-ATP6, que fornece instruções para a produção de um pedaço do complexo V, também conhecido como complexo proteico da ATP sintase. A mutação mais ocorrente nele é a transversão 8993T>G2.
Parece bem complexo, mas o ponto principal é entender que são necessários muitos processos e agentes na respiração celular, e alterações em qualquer um deles podem afetar o funcionamento da mitocôndria como um todo, prejudicando a obtenção de energia em forma de ATP. Outra questão muito importante que não podemos deixar de lado é que as mutações podem estar tanto no DNA mitocondrial, quanto no DNA nuclear (ou seja, nos cromossomos que herdamos de nossos pais), mas elas sempre resultarão em alterações na mitocôndria, independentemente de onde estiverem.
Entrevista com Especialista
Para ajudar nossos leitores a compreenderem um pouco mais esses aspectos genéticos e biológicos da Síndrome de Leigh, entrevistamos a geneticista Rayana Maia.
Ela esclarece os pontos principais relacionados à essa patologia num podcast muito legal que você pode conferir abaixo: