Agora que já sabemos que a Síndrome de Leigh é uma patologia que afeta as mitocôndrias e, consequentemente, a produção de energia em nosso corpo, vamos discutir um pouco mais sobre essas organelas.
Primeiramente, é importante relembrarmos o papel da mitocôndria (Figura 1) dentro das nossas células. Ela é uma organela membranosa encontrada em quase todas as células eucarióticas, possui seu próprio material genético, duas membranas, uma interna e outra externa, e uma matriz mitocondrial. Essa organela é a principal responsável pela produção de energia celular, na forma de ATP, usando açúcares, proteínas e gorduras obtidos, principalmente, através da nossa alimentação. É por isso que alterações no material genético das mitocôndrias, ou alterações genéticas que modifiquem o funcionamento dessa organela, podem significar o acometimento de vários sistemas do corpo humano, uma vez que todos eles necessitam de energia em forma de ATP para um bom funcionamento.
Figura 1 - Mitocôndria
Fonte: Adaptado de U.S. National Library of Medicine
A mitocôndria é responsável pelo o que chamamos de respiração aeróbica celular que é aquela em que há uso do oxigênio disponível. Esse processo de respiração pode ser dividido em três partes: glicólise, Ciclo de Krebs e cadeia respiratória. Como resultado da respiração, obtemos moléculas de ATP (que são fonte de energia) e água. Alterações nesses processos afetam essa produção de energia e, consequentemente, o bom funcionamento do nosso organismo.
As mitocôndrias são responsáveis pela produção de ATP (energia) através da respiração aeróbica. Mutações genéticas que afetem esse processo acabam resultando em alterações funcionais do nosso organismo.
Atualmente, existem relatos de mutações em mais de 50 genes responsáveis por causar a doença. Essas alterações podem ser tanto no material genético de nossos cromossomos, quanto no DNA da própria mitocôndria. Dessa forma, existem diferentes formas de se herdar a doença.
Como as mitocôndrias são herdadas?
Na fecundação, o zigoto formado pela junção do ovócito + espermatozoide, idealmente, herda as mitocôndrias de sua mãe. Se a mãe possuir mutações em seu DNA mitocondrial, seus filhos, independente do sexo biológico, também apresentarão essas alterações. É importante ressaltar, portanto, que, apesar de ambos os sexos possuírem a mutação, normalmente a mulher que repassará essa alteração para as gerações futuras. Entretanto, há a possibilidade de acontecer o chamado vazamento de mitocôndrias paternas, de tal forma que os filhos passarão a herdar essas organelas não mais só de sua mãe, mas também de seu pai. Assim, nos casos em que a herança é mitocondrial, ou seja, em que a alteração está no DNA mitocondrial e não nos cromossomos do portador, é necessário uma investigação mais profunda para saber se a mitocôndria alterada geneticamente foi herdada do pai ou da mãe.
Além disso, a síndrome pode ser expressa de formas diferentes, através da chamada heteroplasmia, isto é, quando algumas células que contém moléculas de DNA mitocondrial possuem a mutação, que será repassadas através da divisão celular, e outras não (Figura 2). Assim, a proporção de modificações no DNA mitocondrial vai se alterando entre as células mãe e filha. Em um certo ponto, quando essa diferença de proporção for significativa, pode acontecer o chamado efeito limiar, ocasionando mudanças fenotípicas.
Figura 2 - Células sofrendo divisão e replicação contendo mitocôndrias mutadas e não mutadas
Fonte: elaborada pela autora
Os sintomas geralmente aparecem quando há grande quantidade de DNA mitocondrial mutado (Figura 3), normalmente quando o nível é superior a 90%. Dessa forma, é comum que algumas pessoas demorem um pouco mais para manifestar essa patologia, já que podem ainda não ter atingido o limiar, e que cada indivíduo a expresse de uma forma diferente, dependendo de quantas de suas mitocôndrias estão afetadas.
Figura 3 - Efeito Limiar
Fonte: elaborada pela autora